I primissimi abitanti di Panicale appartenevano ad una tribù Indoeuropea, gli Aequi, e vi si insediarono intorno al XIV secolo A.C. Furono però gli Italici, una tribù di pastori, a dare vita al primo villaggio. Successivamente, gli Etruschi fecero di Panicale un importante centro agricolo e solo con i Romani conobbe il suo attuale aspetto, i quali la trasformarono in una fortezza.

Panicale si caratterizzava per la presenza di 7 diverse chiese e di 12 sacerdoti: attualmente, vi è un unico parroco che gestisce le tre chiese ancora esistenti, mentre le altre – ormai sconsacrate – sono diventate principalmente dei musei.